Авастин 100мг/4мл n1 р-р д/инфузий фл.

Лекарственная форма:

Концентрат для приготовления раствора для инфузий

Состав: 1 флакон содержит: 
Активное вещество: бевацизумаб – 100 мг (концентрация во флаконе 100 мг/4 мл)/ 400 мг (концентрация во флаконе 400 мг/16 мл); 
Вспомогательные вещества: α,α-трегалозы дигидрат – 240.0/960.0 мг, натрия дигидрофосфата моногидрат – 23.2/92.8 мг, натрия гидрофосфат безводный – 4.8/19.2 мг, полисорбат 20 – 1.6/6.4 мг, вода для инъекций до 4.0/16.0 мл.

Описание:

Прозрачная или опалесцирующая жидкость, бесцветная или светло-коричневого цвета.

Фармакотерапевтическая группа:

Противоопухолевое средство, антитела моноклональные. 
Фармакологические свойства 

Фармакодинамика 
Авастин^® (бевацизумаб) - рекомбинантное гиперхимерное (гуманизированное, приближенное к человеческому) моноклональное антитело, которое селективно связывается с биологически активным фактором роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor - VEGF) и нейтрализует его. Авастин^® ингибирует связывание фактора роста эндотелия сосудов с его рецепторами (Flt-1, KDR) на поверхности эндотелиальных клеток, что приводит к снижению васкуляризации и угнетению роста опухоли. 
Бевацизумаб содержит полностью человеческие каркасные участки с определяющими комплементарность участками гиперхимерного антитела мыши, которые связываются с VEGF. Бевацизумаб получают по технологии рекомбинантной ДНК в системе для экспрессии, представленной клетками яичников китайского хомячка. Бевацизумаб состоит из 214 аминокислот и имеет молекулярный вес около 149 000 дальтон. 
Введение бевацизумаба приводит к подавлению метастатического прогрессирования заболевания и снижению микрососудистой проницаемости при различных опухолях человека, включая рак ободочной кишки, молочной железы, поджелудочной железы и предстательной железы. 
Доклинические данные по безопасности 
Канцерогенный и мутагенный потенциал препарата Авастин^® не изучался. 
При введении животным препарата Авастин^® наблюдалось эмбриотоксическое и тератогенное действие. 
У активно растущих животных с открытыми зонами роста применение препарата Авастин^® ассоциировалось с дисплазией хрящевой пластины. 
В экспериментах на животных обнаружено, что препарат Авастин^® замедляет реэпитализацию ран.

Фармакокинетика 
Изучалась фармакокинетика препарата Авастин^® после внутривенного введения (в/в) в различных дозах (0,1-10 мг/кг каждую неделю; 3-20 мг/кг каждые 2 или 3 недели; 5 мг/кг каждые 2 недели или 15 мг/кг каждые 3 недели) у пациентов с различными солидными опухолями. 
Фармакокинетика бевацизумаба, как и других антител, описывается двухкамерной моделью. Распределение препарата Авастин^® характеризуется низким клиренсом, низким объемом распределения в центральной камере (Vс) и длительным периодом полувыведения, что позволяет добиться поддержания необходимой терапевтической концентрации препарата в плазме при введении 1 раз в 2-3 недели. 
Клиренс бевацизумаба не зависит от возраста пациента. 
Клиренс бевацизумаба на 30% выше у пациентов с низким уровнем альбумина и на 7% выше у пациентов с большой опухолевой массой по сравнению с пациентами со средними значениями альбумина и опухолевой массы. 
Распределение 
Vс составляет 2.73 л и 3.28 л у женщин и мужчин, соответственно, что соответствует объему распределения IgG и других моноклональных антител. Объем распределения в периферической камере (Vр) составляет 1.69 л и 2.35 л у женщин и мужчин, соответственно, при назначении бевацизумаба с другими противоопухолевыми препаратами. После коррекции дозы с учетом массы тела у мужчин Vс на 20% больше, чем у женщин. 
Метаболизм 
После однократного в/в введения ¹²⁵I-бевацизумаба его метаболические характеристики аналогичны характеристикам природной IgG молекулы, которая не связывается с VEGF. Метаболизм и выведение бевацизумаба соответствует метаболизму и выведению эндогенного IgG, т.е. в основном осуществляется путем протеолитического катаболизма во всех клетках организма, включая эндотелиальные клетки, а не через почки и печень. Связывание IgG с FcRn-рецепторами защищает его от клеточного метаболизма и обеспечивает длительный период полувыведения. 
Выведение 
Фармакокинетика бевацизумаба в диапазоне доз от 1.5 до 10 мг/кг в неделю имеет линейный характер. 
Клиренс бевацизумаба составляет 0.188 л/сутки у женщин и 0.220 л/сутки у мужчин. После коррекции дозы с учетом массы тела у мужчин клиренс бевацизумаба на 17% больше, чем у женщин. Согласно двухкамерной модели период полувыведения для женщин составляет 18 дней, а для мужчин – 20 дней.

Фармакокинетика у особых групп пациентов 
Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет) 
Не выявлено значимого различия фармакокинетики бевацизумаба в зависимости от возраста. 
Дети и подростки 
Имеются ограниченные данные фармакокинетики бевацизумаба у детей и подростков. Имеющиеся данные свидетельствуют об отсутствии разницы между объемом распределения и клиренсом бевацизумаба у детей, подростков и взрослых пациентов с солидными опухолями. 
Пациенты с почечной недостаточностью 
Безопасность и эффективность бевацизумаба у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась, т.к. почки не являются основными органами метаболизма и выведения бевацизумаба. 
Пациенты с печеночной недостаточностью 
Безопасность и эффективность бевацизумаба у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась, т.к. печень не является основным органом метаболизма и выведения бевацизумаба.

Показания к применению 
Метастатический колоректальный рак:

• в комбинации с химиотерапией на основе производных фторпиримидина.

Местно рецидивирующий или метастатический рак молочной железы:

• в качестве первой линии терапии в комбинации с паклитакселом.

Распространенный неоперабельный, метастатический или рецидивирующий неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого:

• в качестве первой линии терапии дополнительно к химиотерапии на основе препаратов платины.

Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак:

• в качестве первой линии терапии в комбинации с интерфероном альфа-2a.

Глиобластома (глиома IV степени злокачественности по классификации ВОЗ):

• в монотерапии или в комбинации с иринотеканом у больных при рецидиве глиобластомы или прогрессировании заболевания.

Эпителиальный рак яичника, маточной трубы и первичный рак брюшины:

• в качестве первой линии терапии в комбинации с карбоплатином и паклитакселом при распространенном (IIIB, IIIC и IV стадии по классификации FIGO) эпителиальном раке яичника, маточной трубы и первичном раке брюшины.

Противопоказания 
Повышенная чувствительность к бевацизумабу или к любому другому компоненту препарата, препаратам на основе клеток яичников китайского хомячка или к другим рекомбинантным человеческим или приближенным к человеческим антителам. 
Беременность и период кормления грудью. 
Детский возраст, почечная и печеночная недостаточность (эффективность и безопасность применения не установлены).

С осторожностью 
При артериальной тромбоэмболии в анамнезе; возрасте старше 65 лет; врожденном геморрагическом диатезе и приобретенной коагулопатии; при приеме полных доз антикоагулянтов для лечения тромбоэмболии до инициации терапии препаратом Авастин^®; клинически значимом сердечно-сосудистом заболевании (ишемическая болезнь сердца или застойная сердечная недостаточность в анамнезе); артериальной гипертензии; венозной тромбоэмболии; заживлении ран; кровотечении/кровохарканьи; желудочно-кишечной перфорации в анамнезе; синдроме обратимой задней лейкоэнцефалопатии; нейтропении; протеинурии.

Способ применения и дозы 
Авастин^® вводят только внутривенно капельно; вводить препарат внутривенно струйно нельзя! 
Авастин^® не предназначен для интравитреального введения. 
Авастин^® фармацевтически несовместим с растворами декстрозы. 
Необходимое количество препарата Авастин^® разводят до требуемого объема 0.9% раствором натрия хлорида с соблюдением правил асептики. Концентрация бевацизумаба в приготовленном растворе должна находиться в пределах 1,4-16,5 мг/мл. 
Начальную дозу препарата вводят в течение 90 минут в виде внутривенной инфузии после химиотерапии, последующие дозы можно вводить до или после химиотерапии. Если первая инфузия хорошо переносится, то вторую инфузию можно проводить в течение 60 минут. Если инфузия в течение 60 минут хорошо переносится, то все последующие инфузии можно проводить в течение 30 минут. 
Не рекомендуется снижать дозу бевацизумаба из-за нежелательных явлений. В случае необходимости, лечение препаратом Авастин^® следует полностью или временно прекратить. 
Стандартный режим дозирования 
Метастатический колоректальный рак 
В качестве первой линии терапии: 5 мг/кг один раз в 2 недели или 7.5 мг/кг один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии, длительно. 
В качестве второй линии терапии: 10 мг/кг один раз в 2 недели или 15 мг/кг один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии, длительно. 
При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию препаратом Авастин^® следует прекратить. 
Местно рецидивирующий или метастатический рак молочной железы (РМЖ) 
10 мг/кг один раз в 2 недели в виде внутривенной инфузии, длительно. 
При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию препаратом Авастин^® следует прекратить. 
Распространенный неоперабельный, метастатический или рецидивирующий неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого 
Авастин^® назначается дополнительно к химиотерапии на основе препаратов платины (максимальная продолжительность химиотерапии 6 циклов), далее введение препарата Авастин^®продолжается в виде монотерапии. При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию препаратом Авастин^® следует прекратить. 
Рекомендуемые дозы: 
- 7.5 мг/кг один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии дополнительно к химиотерапии на основе цисплатина; 
- 15 мг/кг один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии дополнительно к химиотерапии на основе карбоплатина. 
Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак 
10 мг/кг один раз в 2 недели в виде внутривенной инфузии, длительно. 
При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию препаратом Авастин^® следует прекратить. 
Глиобластома (глиома IV степени злокачественности по классификации ВОЗ) 
10 мг/кг один раз в 2 недели в виде внутривенной инфузии, длительно. При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию препаратом Авастин^® следует прекратить. 
Эпителиальный рак яичника, маточной трубы и первичный рак брюшины 
15 мг/кг один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии. 
Авастин^® назначается дополнительно к карбоплатину и паклитакселу (максимальная продолжительность химиотерапии 6 циклов), далее введение препарата Авастин^® продолжается в виде монотерапии. Общая продолжительность терапии препаратом Авастин^® - 15 месяцев или до появления признаков прогрессирования заболевания (в зависимости от того, что произойдет раньше). 
Режим дозирования у особых групп пациентов 
Дети и подростки 
Безопасность и эффективность бевацизумаба у детей и подростков не установлена. 
Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет) 
Коррекции дозы у пациентов в возрасте старше 65 лет не требуется. 
Пациенты с почечной недостаточностью 
Безопасность и эффективность бевацизумаба у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась. 
Пациенты с печеночной недостаточностью 
Безопасность и эффективность бевацизумаба у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась.

Инструкции по применению, обращению и уничтожению 
Перед применением раствор необходимо осмотреть на предмет механических включений и изменения цвета. 
Авастин^® не содержит противомикробного консерванта, поэтому необходимо обеспечивать стерильность приготовленного раствора и использовать его немедленно. Если препарат не используется сразу, то время и условия хранения приготовленного раствора являются ответственностью пользователя. Хранить приготовленный раствор можно не более 24 часов при температуре от +2°С до +8°С, если разведение проводят в контролируемых и валидированных асептических условиях. Химическая и физическая стабильность приготовленного раствора сохраняются в течение 48 часов при температуре от +2°С до +30°С в 0.9% растворе натрия хлорида. Неиспользованный препарат, оставшийся во флаконе, уничтожают, так как он не содержит консервантов. 
Попадание лекарственного препарата вместе с отходами в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. По возможности необходимо использовать специальные системы для утилизации лекарственных препаратов.

Передозировка 
При назначении бевацизумаба в максимальной дозе 20 мг/кг каждые 2 недели внутривенно у нескольких пациентов отмечена головная боль (мигрень) тяжелой степени тяжести. 
При передозировке возможно усиление нижеперечисленных побочных явлений. Специфического антидота нет. Лечение симптоматическое.

Побочное действие 
Наиболее серьезные побочные действия: перфорации желудочно-кишечного тракта, кровоизлияния, включая легочные кровотечения/кровохарканье (чаще встречаются у пациентов с немелкоклеточным раком легкого), артериальная тромбоэмболия. 
У пациентов, получавших Авастин^®, наиболее часто наблюдались: повышение артериального давления, слабость или астения, диарея и боль в животе. Повышение артериального давления и развитие протеинурии, вероятно, имеет дозозависимый характер. 
Ниже представлены побочные реакции всех степеней тяжести по классификации Национального института рака (NCI-CTC), встречавшиеся у пациентов, получавших Авастин^® в комбинации с различными химиотерапевтическими режимами по всем показаниям. Для описания частоты побочных реакций используются следующие категории: очень часто (>10%), часто (>1%-<10%). 
Нежелательные реакции отнесены к определенной категории в соответствии с наибольшей частотой возникновения. В рамках одной категории частоты нежелательные реакции представлены в порядке снижения серьезности. Некоторые из перечисленных нежелательных реакций часто наблюдаются при химиотерапии (например, ладонно-подошвенный синдром при терапии капецитабином и периферическая сенсорная нейропатия при терапии паклитакселом или оксалиплатином); однако нельзя исключить утяжеление состояния при терапии препаратом Авастин^®. 
Инфекционные и паразитарные заболевания: часто – сепсис, абсцесс, инфекции. 
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто – фебрильная нейтропения, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения; часто – анемия. 
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто – анорексия; часто – дегидратация. 
Нарушения со стороны нервной системы: очень часто – периферическая сенсорная нейропатия, дисгевзия, головная боль, дизартрия; часто – инсульт, синкопе, сонливость. 
Нарушения со стороны органа зрения: очень часто – заболевание глаз, повышенное слезотечение. 
Нарушения со стороны сердца: часто – застойная сердечная недостаточность, суправентрикулярная тахикардия. 
Нарушения со стороны сосудов: очень часто – повышение артериального давления; часто – артериальная тромбоэмболия; тромбоз глубоких вен; кровотечение. 
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто – одышка, носовое кровотечение, ринит; часто – легочная тромбоэмболия, гипоксия. 
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – диарея, тошнота, рвота, запор, стоматит, ректальное кровотечение; часто – перфорация желудочно-кишечного тракта, непроходимость кишечника, кишечная непроходимость обтурационная, боль в животе, гастроинтестинальные расстройства. 
Нарушения со стороны эндокринной системы: очень часто – недостаточность функции яичников. 
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто – эксфолиативный дерматит, сухость кожи, изменение цвета кожи; часто – ладонно-подошвенный синдром. 
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто – артралгия; часто – мышечная слабость, миалгия. 
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто – протеинурия; часто – инфекция мочевыводящих путей. 
Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто – астения, повышенная усталость, пирексия, боли, воспаление слизистой оболочки; часто – летаргия. 
Нарушения со стороны лабораторных показателей 
С терапией препаратом Авастин^® могут быть ассоциированы снижение числа нейтрофилов, снижение числа лейкоцитов и присутствие белка в моче. 
Следующие нарушения в лабораторных показателях 3 и 4 степени тяжести по классификации NCI-CTC наблюдались у пациентов, получавших Авастин^®, чаще, чем в группе сравнения (>2%): гипергликемия, снижение гемоглобина, гипокалиемия, гипонатриемия, снижение числа лейкоцитов, увеличение протромбинового времени, увеличение международного нормализованного отношения (МНО).

Постмаркетинговое наблюдение 
Нарушения со стороны нервной системы: гипертензивная энцефалопатия (очень редко); синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (редко). 
Нарушения со стороны сосудов: почечная тромботическая микроангиопатия, клинически проявляющаяся протеинурией (частота возникновения неизвестна). 
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: перфорация носовой перегородки (частота возникновения неизвестна), легочная гипертензия (частота возникновения неизвестна), дисфония (часто). 
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: гастроинтестинальная язва (частота возникновения неизвестна). 
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: перфорация желчного пузыря (частота возникновения неизвестна). 
Нарушения со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, инфузионные реакции (частота возникновения неизвестна); со следующими возможными одновременными проявлениями: одышка/затруднение дыхания, приливы/покраснение/сыпь, снижение или повышение артериального давления, снижение насыщения кислородом, боль в груди, озноб и тошнота/рвота. 
Нарушения со стороны органа зрения (сообщалось после интравитреального введения, которое не зарегистрировано): инфекционный эндофтальмит (частота возникновения неизвестна), в некоторых случаях приведший к стойкой слепоте. В одном случае сообщалось об экстарокулярном распространении инфекции с развитием менингоэнцефалита; интраокулярные воспалительные заболевания (в некоторых случаях приведшие к стойкой слепоте), такие как асептический эндофтальмит, увеит и витреит(частота возникновения неизвестна); отслойка сетчатки (частота возникновения неизвестна); отслойка пигментного эпителия сетчатки (частота возникновения неизвестна); повышение внутриглазного давления (частота возникновения неизвестна); интраокулярные кровоизлияния, такие как кровоизлияния в стекловидное тело или кровоизлияния в сетчатку (частота возникновения неизвестна); субконъюнктивальные кровоизлияния (частота возникновения неизвестна). 
После незарегистрированного интравитреального введения препарата Авастин^® пациентам с влажной формой возрастной макулярной дегенерации сетчатки по сравнению с зарегистрированным лечением наблюдался повышенный риск интраокулярного воспаления (частота новых случаев 0,46 на 100 пациенто-лет; препарат сравнения 0.26 на 100 пациенто-лет); повышенный риск необходимости проведения хирургического лечения катаракты (частота новых случаев 6.33 на 100 пациенто-лет; препарат сравнения 5.64 на 100 пациенто-лет). 
Получены сообщения о многочисленных случаях развития серьезных нежелательных явлений со стороны органа зрения, включая инфекционный эндофтальмит и другие воспалительные заболевания глаз после применения различных невалидированных методов приготовления, хранения и обращения с препаратом Авастин^®. В ряде случаев имело место серьезное воспаление глаза, приведшее к слепоте, возникавшее при интравитреальном введении другого противоопухолевого химиотерапевтического препарата, предназначенного для внутривенного введения. 
Системные нарушения (сообщалось после интравитреального введения, которое не зарегистрировано): после незарегистрированного интравитреального введения препарата Авастин^®пациентам с влажной формой возрастной макулярной дегенерации сетчатки по сравнению с зарегистрированным лечением наблюдался повышенный риск геморрагического инсульта (частота новых случаев 0.41 на 100 пациенто-лет; препарат сравнения 0.26 случаев на 100 пациенто-лет); повышенный риск общей смертности (частота новых случаев 6.03 на 100 пациенто-лет; препарат сравнения 5.51 на 100 пациенто-лет). 
Дополнительно, после незарегистрированного интравитреального введения препарата Авастин^® пациентам с влажной формой возрастной макулярной дегенерации сетчатки по сравнению с зарегистрированным лечением наблюдался повышенный риск серьезных системных нежелательных явлений, большинство из которых привели к госпитализации (частота новых случаев 24.1%; препарат сравнения 19.0%). 
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: остеонекроз челюсти (в основном у пациентов, получавших сопутствующую терапию бисфосфонатами или получавших терапию бисфосфонатами ранее).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами 
Влияние противоопухолевых препаратов на фармакокинетику препарата Авастин^® 
Не было зарегистрировано клинически значимого влияния на фармакокинетику препарата Авастин^® при совместном с химиотерапией применении. Не обнаружено статистически или клинически значимых различий клиренса препарата Авастин^® у пациентов, получавших монотерапию, и у пациентов, получавших Авастин^® в комбинации с интерфероном альфа-2а или другими химиотерапевтическими препаратами (ИФЛ, ФУ/ЛВ, карбоплатин/паклитаксел, капецитабин, доксорубицин или цисплатин/гемцитабин). 
Влияние препарата Авастин^® на фармакокинетику других противоопухолевых препаратов 
Авастин^® не оказывает значительного влияния на фармакокинетику иринотекана и его активного метаболита (SN38); капецитабина и его метаболитов, а также оксалиплатина (определялось по свободному и общему уровню платины); интерферона альфа-2а; цисплатина. 
Достоверных данных о влиянии препарата Авастин^® на фармакокинетику гемцитабина нет. 
Комбинация препарата Авастин^® и сунитиниба 
При применении препарата Авастин^® (10 мг/кг один раз в 2 недели) в комбинации с сунитинибом (50 мг ежедневно) у 7 из 19 пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком зарегистрированы случаи развития микроангиопатической гемолитической анемии (МАГА). МАГА относится к подгруппе гемолитических анемий, которая может проявляться фрагментацией эритроцитов, анемией и тромбоцитопенией. У некоторых пациентов дополнительно отмечаются неврологические нарушения, повышенный уровень креатинина, артериальная гипертензия, включая гипертонический криз. Эти симптомы были обратимы после прекращения терапии бевацизумабом и сунитинибом. 
Лучевая терапия 
Безопасность и эффективность препарата Авастин^® в комбинации с лучевой терапией не установлена. 
Авастин^® фармацевтически несовместим с растворами декстрозы.

Особые указания 
Лечение препаратом Авастин^® можно проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой терапии. 
У пациентов, получающих Авастин^®, существует повышенный риск развития перфорации желудочно-кишечного тракта и желчного пузыря. Наблюдались тяжелые случаи перфорации ЖКТ (у менее 1% пациентов с метастатическим раком молочной железы или неплоскоклеточным немелкоклеточным раком легкого и у 2% пациентов с метастатическим колоректальным, метастатическим почечно-клеточным раком или у пациенток с раком яичников, получавших Авастин^® в первой линии терапии), в том числе и фатальные (у 0.2%-1% всех пациентов, получавших Авастин^®, что составляет 1/3 всех тяжелых случаев). Также наблюдались случаи перфорации ЖКТ и у пациентов с рецидивирующей глиобластомой. Клиническая картина перфораций ЖКТ отличалась по тяжести и варьировала от признаков свободного газа при рентгенографии брюшной полости, которые исчезали без лечения, до перфораций с абсцессом брюшной полости и летальным исходом. В некоторых случаях имело место исходное внутрибрюшинное воспаление в результате язвенной болезни желудка, некроза опухоли, дивертикулита или колита, ассоциированного с химиотерапией. Связь между развитием внутрибрюшинного воспаления и перфораций ЖКТ и терапией препаратом Авастин^® не установлена. При развитии перфорации ЖКТ лечение препаратом Авастин^®следует прекратить. 
У пациентов, получающих Авастин^®, существует повышенный риск образования свищей. 
При терапии препаратом Авастин^® зарегистрированы серьезные случаи образования свищей, включая случаи с летальным исходом. Свищи ЖКТ чаще всего возникали у пациентов с метастатическим колоректальным раком (до 2% пациентов), реже при других локализациях опухоли. Нечасто (>0.1%-<1%) регистрировались случаи образования свищей других локализаций (бронхоплевральные, урогенитальные, билиарные) при применении препарата Авастин^® по различным показаниям. Случаи образования свищей регистрировались и при постмаркетинговых наблюдениях. Образование свищей чаще наблюдается в первые 6 месяцев терапии препаратом Авастин^®, но может возникать как через 1 неделю, так и через 1 год и позже после начала терапии. 
При возникновении трахео-эзофагеального свища или свища любой локализации 4 степени тяжести терапию препаратом Авастин^® следует отменить. Существуют ограниченные сведения о продолжении использования препарата Авастин^® у пациентов со свищами других локализаций. При возникновении внутреннего свища, не проникающего в ЖКТ, следует рассмотреть вопрос об отмене препарата Авастин^®. 
У пациентов, получающих Авастин^®, повышен риск возникновения кровотечений, особенно связанных с опухолью. Авастин^® следует отменить при возникновении кровотечения 3 или 4 степени тяжести по классификации NCI-CTC. Общая частота возникновения кровотечений 3-5 степени тяжести при применении препарата Авастин^® по всем показаниям составляет 0.4%-5.0% по сравнению с 0-2.9% при химиотерапии. Чаще всего кровотечения были связаны с опухолью (см. ниже) или были небольшими слизисто-кожными (например, носовое кровотечение). 
Слизисто-кожные кровотечения наблюдались у 50% пациентов, получавших Авастин^®. Чаще всего наблюдались носовые кровотечения 1 степени тяжести по классификации NCI-CTC, длившиеся менее 5 минут, разрешившиеся без медицинского вмешательства и не требовавшие изменения режима дозирования препарата Авастин^®. Частота небольших слизисто-кожных кровотечений (например, носового кровотечения) зависит от дозы препарата. Реже возникали небольшая кровоточивость десен или вагинальные кровотечения. 
Кровотечения, связанные с опухолью: обильные или массивные легочные кровотечения/кровохарканье наблюдались в основном при немелкоклеточном раке легкого. Прием противоревматических/противовоспалительных препаратов, антикоагулянтов, предшествующая лучевая терапия, атеросклероз, центральное расположение опухоли, образование каверны до или во время лечения являются возможными факторами риска развития легочных кровотечений/кровохарканья, при этом только для плоскоклеточного рака легкого установлена статистически достоверная связь с развитием кровотечений. Риск развития легочных кровотечений/кровохарканья у пациентов с определенно установленным плоскоклеточным гистологическим типом опухоли или преимущественно плоскоклеточным гистологическим типом опухоли неизвестен. 
У 9% пациентов с немелкоклеточным раком легкого, кроме преимущественно плоскоклеточного гистологического типа опухоли, и получавших Авастин^® в комбинации с химио-терапией, наблюдались геморрагические явления любой степени тяжести по сравнению с 5% пациентов, получавших только химиотерапию. Явления 3-5 степени тяжести наблюдались у 2.3% пациентов, получавших Авастин^® в комбинации с химиотерапией, и у менее 1% пациентов, получавших только химиотерапию. Обильные или массивные легочные кровотечения/кровохарканье могут возникать внезапно, а 2/3 серьезных случаев заканчиваются летальным исходом. 
У пациентов с немелкоклеточным раком легкого, получающих препарат Авастин^®, существует повышенный риск образования серьезных легочных кровотечений/кровохарканья, в некоторых случаях с фатальным исходом. Пациенты, недавно имевшие кровотечение/кровохарканье (более 2.5 мл крови), не должны получать Авастин^®. 
У пациентов с колоректальным раком возможны кровотечения ЖКТ, связанные с опухолью, в том числе ректальное кровотечение и мелена. 
Редко наблюдались кровотечения при других типах опухолей и включали случаи кровотечения в ЦНС у пациентов с метастатическим поражением ЦНС и у пациентов с глиобластомой. 
Частота возникновения кровотечений в ЦНС у пациентов с нелеченными метастазами в ЦНС, получавшими Авастин^®, подробно не изучалась. В настоящее время имеются сведения о том, что у 3 из 91 (3.3%) пациентов с опухолями различной локализации и метастазами в ЦНС возникли кровотечения в ЦНС 4 степени тяжести при терапии бевацизумабом. У 1 из 96 (1%) пациентов, не получавших бевацизумаб, развилось кровотечение в ЦНС 5 степени тяжести. При анализе данных, полученных от 83 пациентов с лечеными метастазами в ЦНС, зарегистрирован 1 случай кровотечения в ЦНС 2 степени тяжести (1.2%). 
У пациентов с рецидивирующей глиобластомой могут возникать внутричерепные кровотечения. Кровотечения в ЦНС 1 степени тяжести зарегистрированы у 2.4% (2/84) пациентов, получавших монотерапию препаратом Авастин^®. Кровотечения в ЦНС 1, 2 и 4 степени тяжести зарегистрированы у 3.8% (3/79) пациентов, получавших Авастин^® в комбинации с иринотеканом. 
Необходимо проводить мониторинг симптомов кровотечений в ЦНС и отменить терапию препаратом Авастин^® в случае возникновения внутричерепного кровотечения. 
У пациентов с врожденным геморрагическим диатезом, приобретенной коагулопатией или получавших полную дозу антикоагулянтов по поводу тромбоэмболии, перед назначением препарата Авастин^® следует соблюдать осторожность ввиду отсутствия информации о профиле безопасности препарата у таких пациентов. Не наблюдалось повышения частоты развития кровотечения 3 степени тяжести и выше у пациентов, получавших Авастин^® и варфарин в полной дозе в связи с возникновением венозного тромбоза. 
Тяжелые глазные инфекции после приготовления раствора для незарегистрированного интравитреального введения: сообщались отдельные случаи, а также серии случаев серьезных нежелательных явлений со стороны органа зрения (включая инфекционный эндофтальмит и другие воспалительные заболевания) после незарегистрированного интра-витреального введения препарата Авастин^®, раствор которого был приготовлен из флаконов, предназначенных для внутривенного введения онкологическим пациентам. Некоторые из этих явлений привели к потере остроты зрения различной степени тяжести, включая стойкую слепоту. 
У пациентов, получавших Авастин^®, наблюдалась повышенная частота возникновения артериальной гипертензии всех степеней тяжести (до 34%) по сравнению с 14% у пациентов из групп контроля. По всем показаниям частота артериальной гипертензии 3-4 степени тяжести по классификации NCI-CTC составила 0.4%-17.9% в группе препарата Авастин^®; 4 степени тяжести (гипертонический криз) наблюдалась у 1% пациентов из группы препарата Авастин^® и у 0.2% из группы химиотерапии. 
Клинические данные по безопасности позволяют предположить, что частота случаев повышения артериального давления (АД), вероятно, зависит от дозы бевацизумаба. 
Авастин^® может быть назначен только больным с предварительно компенсированной артериальной гипертензией с дальнейшим контролем АД. Информация о влиянии препарата Авастин^® у пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией на момент начала терапии отсутствует. У пациентов с артериальной гипертензией, требующей лекарственной терапии, рекомендуется временно прекратить терапию препаратом Авастин^® до достижения нормализации АД. 
В большинстве случаев нормализация АД достигается с помощью стандартных антигипертензивных средств (ингибиторов АПФ, диуретиков и блокаторов кальциевых каналов), подобранных индивидуально для каждого больного. Отмена терапии препаратом Авастин^® или госпитализация требовались редко. 
Очень редко наблюдались случаи гипертензивной энцефалопатии, некоторые с летальным исходом. Риск возникновения артериальной гипертензии, ассоциированной с терапией препаратом Авастин^®, не коррелирует с исходными характеристиками больного, сопутствующим заболеванием или сопутствующей терапией. 
Терапию препаратом Авастин^® необходимо прекратить при отсутствии нормализации АД, развитии гипертонического криза или гипертензивной энцефалопатии. 
При терапии препаратом Авастин^® зарегистрированы единичные случаи синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии (редкое неврологическое заболевание, проявляющееся эпилептическим припадком, головной болью, психическими нарушениями, нарушением зрения, поражением зрительных центров коры головного мозга, с или без артериальной гипертензии и другими симптомами). Диагноз можно подтвердить с помощью методов визуализации головного мозга. В случае развития синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии следует назначить симптоматическую терапию, тщательно контролировать АД и отменить Авастин^®. Безопасность повторного назначения препарата Авастин^® у таких пациентов не установлена. 
При терапии препаратом Авастин^® в комбинации с химиотерапией частота артериальной тромбоэмболии, включая инсульт, тран